一至四代EGFR靶向药物大汇总
发布时间:2022-11-24 07:10:01

  EGFR靶向药现已深入改动EGFR骤变非小细胞肺癌医治,从由手术后的辅佐医治,到晚期的一线、二线、后线医治都有EGFR靶向药的使用,EGFR骤变患者的生计也由于EGFR靶向药大为改进,晚期患者的生计期已超越3年。现在EGFR靶向药现已开展了4代,1-3代靶向药现已在临床广泛使用,而第四代靶向药正现已在进行临床实验。

  吉非替尼(Gefitinib),更为患者熟知的姓名是易瑞沙,这是英国阿斯利康公司研制和出产的吉非替尼的产品名。当然,国内企业齐鲁制药针对吉非替尼也出产上市了仿制药,产品名为伊瑞可。

  吉非替尼是最早进入肺癌临床使用的EGFR靶向药,陪同很多患友走过漫漫20年的抗癌路,现在吉非替尼仍然是我国广泛使用的一线EGFR靶向药。

  吉非替尼适用于带着EGFR 19外显子缺失骤变(Del19)和EGFR 21外显子骤变(L858R)的晚期非小细胞肺癌的一线(初始)医治。吉非替尼一线医治EGFR骤变非小细胞肺癌的客观缓解率达67%,即67%承受医治的患者肿瘤缩小30%以上。吉非替尼一线医治的中位无发展生计期达10.9个月,即50%承受医治的患者肿瘤受控不发展10.9个月以上。

  吉非替尼最常见的不良反应是皮疹、腹泻和肝损害。吉非替尼的皮疹和腹泻大都温文,很少患者受这两种不良反应困扰。皮疹涂些维生素B6软膏,留意防晒,润肤根本能够抵挡;腹泻吃些蒙脱石散、腹可安能够操控。

  吉非替尼的肝损害则相对凶猛,并且初期也不会有显着症状,因而服用吉非替尼的患者牢记定时抽个血查一查肝功能,假如有反常,听医师的该护肝护肝,该减量减量。

  厄洛替尼是第二种进入肺癌临床使用的EGFR靶向药,产品名特罗凯,由罗氏-基因泰克公司研制出产。

  副作用方面厄洛替尼在3、4级不良事情,尤其是腹泻和皮疹的产生率高于吉非替尼,比较吉非替尼,更多承受厄洛替尼医治的患者要药物减量和间断医治,这也契合患者们的感性认识,比较吉非替尼,厄洛替尼副作用更大。

  埃克替尼为浙江贝达自主研制,产品名为凯美纳,是我国榜首种自主研制的肺癌EGFR靶向药,结构与厄洛替尼相似。

  在 III 期 ICOGEN 实验中,埃克替尼与吉非替尼在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中进行了作用和安全性比较,这些患者从前均已承受一到两线化疗并疾病发展,研讨结果发现作用适当。与吉非替尼比较,埃克替尼的毒性更小,耐受性更好。埃克替尼组不良事情的总产生率为 61%,而吉非替尼组为 70%(P=0.046)(52)。依据ICOGEN研讨结果,埃克替尼于2011年6月取得国家食品药品监督管理总局(CFDA)同意用于搬运性NSCLC的二线或三线医治。几年后进行了敞开标签随机 III 期 CONVINCE 研讨,其间在EGFR骤变 NSCLC 患者中比较了一线埃克替尼与铂类培美曲塞,与化疗比较,埃克替尼显着着延伸了无发展生计期(PFS)。2014年11月13日,埃克替尼在我国获批用于EGFR骤变NSCLC患者的一线医治。

  INCREASE研讨结果提示加倍剂量埃克替尼比较惯例剂量可显着延伸L8585R骤变患者的无发展生计期,脑搬运患者获益更大。安全性方面,加倍剂量埃克替尼的不良反应产生率全体有添加,但大都温文,3/4级严峻不良反应产生率没有显着添加。埃克替尼加倍剂量(HD)为250mg,每天3次,惯例剂量(RD)为125mg,每天3次。

  2021年6月4日,依据EVIDENCE研讨结果,国家药品监督管理局(NMPA)同意埃克替尼作为Ⅱ-ⅢA期EGFR骤变NSCLC术后辅佐医治的新习惯证获批上市。EVIDENCE研讨结果显现:在作用方面,埃克替尼医治组比照规范辅佐化疗组,患者中位无病生计期(DFS)为46.95个月 vs 22.11个月,(P<0.0001);3年DFS率为63.88% vs 32.47%;在安全性方面,埃克替尼医治组不良反应产生率显着低于规范辅佐化疗组,3级及以上不良反应产生率为4.49% ,规范化疗组为59.71%。

  阿法替尼(产品名吉泰瑞),是德国勃林格殷格翰公司开发出产的第二代不可逆EGFR/HER2按捺剂,这个第二代和不可逆的名头让咱们从前很等待阿法替尼能战胜一代EGFR靶向药耐药,但实际上阿法替尼并不能很好地按捺耐药骤变T790M,并且一线使用阿法替尼比较吉非替尼的总生计期优势也没有很显着,这就为难了。好在阿法替尼很快就找到了出路,阿法替尼对稀有EGFR骤变有很好的作用,能操控和防备脑搬运,并且对肺鳞癌也有必定的医治作用,因而阿法替尼仍然对错常重要的EGFR靶向药。

  现在阿法替尼在我国的有两个习惯症,一个是EGFR灵敏骤变非小细胞肺癌的一线(初始)医治,以及肺鳞癌的二线医治,这儿二线医治的意思是含铂双药化疗耐药后的医治。

  阿法替尼医治EGFR灵敏骤变(19del和L858R)的客观缓解率约达70%,即约70%承受医治的患者,肿瘤至少缩小30%。中位无发展生计期约11个月,即50%承受医治的患者肿瘤受控不发展地生计至少11个月。

  阿法替尼还能够有用医治一些非耐药的稀有骤变,包含EGFR G719X(含G719S、G719A、G719C),S768I、L861Q骤变以及这些稀有骤变的复合骤变。

  关于医治前现已存在脑搬运的患者,承受阿法替尼医治后脑搬运病灶发展危险比身体其他部位病灶发展的危险下降了40%。意思是说阿法替尼操控现有脑搬运病灶不发展的时刻善于对身体其他部位病灶的操控时刻。

  关于医治前没有脑搬运的患者,承受阿法替尼医治后新发脑搬运的危险比身体其他部位病灶呈现发展的危险下降了92%。意思是说承受阿法替尼医治后呈现脑搬运的概率很低。

  阿法替尼最常见的不良反应是腹泻和皮疹,由于阿法替尼对野生型EGFR按捺力强于榜首代和第三代EGFR靶向药,所以阿法替尼的腹泻和皮疹严峻程度相对较高。假如一般的护理办法不能缓解腹泻和皮疹,那能够遵医嘱下降阿法替尼的剂量,合理下降阿法替尼剂量不会影响作用。

  达可替尼(产品名多泽润)归于第二代EGFR靶向药,特点是泛EGFR按捺剂,除按捺EGFR还能按捺HER2、HER4靶点,按捺靶点多药劲大。依据ARCHER 1050研讨的最新数据,达可替尼是现在唯一在亚裔人群和L858R人群的一线(初始)单药医治总生计期获益上打败榜首代靶向药吉非替尼的,这是第三代靶向药奥希替尼也办不到的。

  达可替尼一线医治亚裔人群的中位总生计期达37.7个月,比较吉非替尼组的29.1个月显着延伸。达可替尼一线R骤变人群的中位总生计期达32.5个月,比较吉非替尼组的23.2个月显着延伸。

  达可替尼不良反应谱与阿法替尼相似,有较多的皮疹、腹泻、口腔炎,尤其是甲沟炎、皮肤枯燥的产生率在各种EGFR靶向药中最高,此外也有间质性肺病报导。

  尽管达可替尼的不良反应较多,并导致更多患者削减剂量,可是严峻不良反应并没有显着添加。在ARCHER 1050研讨中,达可替尼组66.1%的患者需求削减剂量,远高于吉非替尼组的8%,但达可替尼组严峻不良反应导致间断医治的患者为9.7%,与吉非替尼组的6.7%差异不对错常大。严峻不良反应致死率达可替尼组为0.9%,而吉非替尼组为0.4%。

  ARCHER 1050研讨数据告知咱们,达可替尼经过减量,大部分患者能够耐受,完结医治,并且达可替尼减量并不影响患者生计获益。对亚洲人群进行剖析,达可替尼45mg、30mg、和15mg组别离归入53例、66例和51例患者,三组的中位总生计期别离为22.0个月、37.7个月和未到达(40.1个月~未到达)。说明达可替尼即便剂量降到15mg仍然有生计获益。

  ARCHER 1050研讨排除了脑搬运患者,因而达可替尼对脑搬运的作用缺少满足的依据。一项来自我国的很小型的回忆性研讨,归入6例基线无症状脑搬运EGFR骤变患者,悉数为非鳞癌,承受30mg达可替尼医治,在5例作用可评价患者中,2例脑搬运彻底缓解,3例脑搬运安稳,颅内客观缓解率40%,颅内疾病操控率100%。患者的不良反应包含腹泻,皮疹,甲沟炎和口腔炎,是可逆而温文的(1/2级)。有1例患者因不良反应下降了达可替尼剂量。这项研讨给了咱们一个提示,30mg的达可替尼对脑搬运也有不错的操控才能。可是这项研讨样本量很小,达可替尼的入脑才能仍然需求更大规划的前瞻性研讨来验证。

  以奥希替尼为代表的第三代EGFR靶向药原先以医治T790M导致的一、二代EGFR靶向药耐药为习惯症,现在奥希替尼的习惯症现已扩展到一线医治和手术后的辅佐医治(中位DFS达65.8个月)。

  现在在国内上市的第三代EGFR靶向药包含奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。阿美替尼和伏美替尼为我国自主研制药物,都是在奥希替尼骨架基础上进行结构润饰而取得的药物,假如把药物比方成钥匙,那阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼的钥匙齿部分,即与锁头结合(靶点)的部分根本是相同的,差异在钥匙的其他部分,这些部分的差异或许导致药物代谢,中枢神经系统渗透性方面存在差异。

  不良反应方面,奥希替尼医治全体人群的皮疹、腹泻产生率较高,医治我国人群则更简单导致白细胞和血小板削减,以及贫血;两个国产三代EGFR靶向药好像比较奥希替尼较简单产生肝功能目标反常,但产生间质性肺炎的概率则更低。阿美替尼的血液肌酸磷酸激酶(CPK)升高产生率较高,到达35.5%。

  由于三种三代药物的骨架相同,恐怕也是会穿插耐药,便是说其间一个药耐药了,再用别的两个药大概率也是耐药的,首要的耐药骤变也是C797S,这需求第四代EGFR靶向药战胜。

  榜首、二代药物医治的患者耐药时约50%会呈现EGFR T790M,以奥希替尼为代表的第三代药物能够很好地按捺T790M骤变。

  但是第三代药物仍然面对耐药难题,且第三代药物的耐药机制较为杂乱,首要有以下三种类型:

  1、靶内骤变,便是EGFR基因自身的再次骤变导致耐药,首要耐药骤变便是C797S骤变,占比近 20%,奥希替尼用药时刻越长产生率越高;

  2、靶外骤变,便是EGFR基因以外的基因产生骤变导致耐药,首要是CCNE1扩增和MET扩增,占比均挨近10 %,奥希替尼前期耐药时较多见;

  3、病理类型转化,这种相对稀有,首要对错小细胞肺癌转化为小细胞肺癌,也有稀有的上皮间质转化。

  现在正在研制的第四代EGFR靶向药正是针对C797S骤变,在研第四代药物十分多,不过大都处于前期研讨阶段,现在只要两个药物宣布了开端的人体实验数据,别离是BLU-945和BBT-176。

  BLU-945为在研的第四代EGFR靶向药,临床前研讨显现BLU-945比较奥希替尼、吉非替尼可高效按捺19del/、L858R、T790M、C797S的复合骤变,一起对野生型EGFR按捺很少。此外BLU-945联合另一种第四代EGFR按捺剂BLU-701,比较单药对L858R/C797S复合骤变的按捺更耐久。

  不过BLU-945对独自19del骤变按捺弱于吉非替尼、奥希替尼,对19del复合C797S的按捺强于奥希替尼但弱于吉非替尼。能够经过BLU-945联合奥希替尼或BLU-701增强对19del骤变和19del复合C797S的按捺。关于导致奥希替尼耐药的19del+T790M+C797S三重骤变 BLU-945单药仍然能够有用按捺。

  图五 吉非替尼、奥希替尼、BLU-701、BLU-945对不同EGFR骤变的IC 50(对折按捺浓度),绿色为强按捺,黄色中等按捺,紫色为弱或无按捺

  2022年的AACR大会报导了BLU-945的I期临床研讨,剂量递加阶段33例患者的数据,这些患者从前承受过超越1种EGFR 靶向药医治,97%承受过奥希替尼医治,64%有脑搬运,55%为亚裔。

  安全性方面,33例患者中常见的医治相关不良事情为厌恶(任何等级21%,3级3%),疲惫(任何等级15%,无3级)。1例(3%)3级吐逆。无4或5级不良事情。总的来说与野生型EGFR相关的不良事情都很细微。

  陈述1例剂量限制性毒性,为3级转氨酶升高,BLU-945剂量达400mg每天一次。经过暂停用药,患者状况改进,仍在承受BLU-945医治。

  8例(24%)患者呈现严峻不良事情,其间2例(6%)被以为与3级吐逆和3级转氨酶升高有关。

  无患者因不良事情停止BLU-945医治,最大耐受剂量仍未到达,继续进行剂量探究。

  药代动力学剖析显现BLU-945在人体的半衰期为24.1小时,剂量越高,就越能到达战胜耐药骤变所需求的药物浓度。

  作用方面,83%带着T790M骤变患者服用BLU-945后T790M的ctDNA下降了,81%带着C797S骤变患者服用BLU-945后C797S的ctDNA下降了。ctDNA下降是剂量依赖性的,剂量越大作用越好,400mg每天一次行列的一切患者T790M和C797S的ctDNA都下降了,有3例彻底铲除。

  肿瘤体积评价显现有2例 19del+T790M+C797S三重骤变患者,承受400mg每天一次BLU-945医治,肿瘤显着缩小,可是否到达部分缓解有待承认。

  而承受100-200mg每天一次BLU-945医治的患者中有2例疾病安稳。

  再鼎医药现已与Blueprint Medicines公司就BLU-945及BLU-701到达在大中华区的战略协作及答应协议,这两种药物的组合疗法有望进入我国,为耐药的EGFR骤变患者带来期望。

  WCLC 2022大会报导的I期临床研讨归入既往承受过至少一种EGFR靶向药医治的EGFR骤变患者,并进行印象学检测,每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-176,剂量从20 mg到600 mg不等,直至病况发展或无法耐受毒性。

  常见的不良反应有厌恶(5例)、吐逆(3例)、腹泻(3例)、皮疹(4例)、瘙痒(2例)、淀粉酶升高(2例)、脂肪酶升高(2例)。现在为止,没有陈述因医治相关不良事情导致的剂量限制性毒性或医治间断。≥3级医治相关不良事情从320mg剂量开端呈现。一些患者由于腹泻、厌恶暂停用药。

  5例患者(其间1例脑搬运)进行医治前后液体活检数据评价,在3例患者中观察到EGFR骤变等位基因频率下降(能够理解为浓度),包含稀有外显子19缺失(L747_K754delinsSPQ)和T790M骤变。这些改变与其间两例患者的肿瘤缩小有关。2例19del /T790M/C797S三重骤变患者的靶病灶和非靶病灶有缩小。一切5例患者仍在承受医治,医治时刻均超越20周。

  从人体实验的开端作用看,BBT-176对C797S有必定按捺作用,部分患者肿瘤也有缩小,但未到达缩小超越30%的部分缓解规范,是剂量缺乏仍是其他原因呢?此外BBT-176高剂量时的胃肠毒性或许也需求留意。研讨者方案再进一步探究其有用性。

  现在有相地当多的第四代EGFR靶向药进行临床实验,哪家能够锋芒毕露最早战胜C797S耐药问题,就让咱们拭目而待。